Könnte die Analyse von Tumorzellen aus Blut den Therapieerfolg vorhersagen und bisherige Behandlungsmethoden in Frage stellen?

Bedeutung der im Blut zirkulierenden Tumorzellen

Viele Studien konzentrieren sich auf die Entwicklung gezielter Krebstherapien, und die Forschung zu Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren gewinnt immer mehr an Bedeutung. Dennoch bleiben zytotoxische Chemotherapeutika der Goldstandard in der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung von Tumoren in verschiedenen Stadien. Die Wahl der Mono- oder Kombinationstherapie basiert häufig auf Leitlinien ohne jegliche molekulare oder funktionelle Indikation, was auch die Einschränkungen einer solchen nicht personalisierten Therapie widerspiegelt. Zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs wird Taxol als Erstlinientherapie eingesetzt, auf die nur 30 % der Patientinnen ansprechen. Bei weiteren 30 % kommt es zu einer Stagnation der Erkrankung und 40 % reagieren überhaupt nicht darauf und leiden dennoch unter schweren Nebenwirkungen und der Toxizität dieser Behandlung.

Das Scheitern einer Chemotherapie ist auf eine Tumorresistenz zurückzuführen, die zufällig und unvorhersehbar ist und nur bei der klinischen Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung sichtbar wird. Könnte das Resistenz- und Empfindlichkeitsprofil des Tumors vor der Anwendung der Therapie erfasst werden, würde dies zu einer deutlich höheren Ansprechrate und damit zu einer höheren Heilungsrate führen. Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen gefunden werden. Andere Versuche, bei denen im Labor Chemo- und Biosensitivitätstests aus zirkulierenden Tumorzellen durchgeführt wurden, scheiterten am geringen Gehalt an extrahierten Tumorzellen.

Das Versagen einer Chemotherapie ist auf eine Tumorresistenz zurückzuführen, die zufällig und unvorhersehbar ist und nur bei der klinischen Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung sichtbar wird. Könnte das Resistenz- und Empfindlichkeitsprofil des Tumors vor der Anwendung der Therapie erfasst werden, würde dies zu einer deutlich höheren Ansprechrate und damit zu einer höheren Heilungsrate führen. Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen gefunden werden. Andere Versuche, die Chemo- und Biosensitivität von zirkulierenden Tumorzellen im Labor zu testen, scheiterten aufgrund des geringen Gehalts an extrahierten Tumorzellen. Das Scheitern einer Chemotherapie ist auf eine Tumorresistenz zurückzuführen, die zufällig und unvorhersehbar ist und nur bei der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung sichtbar wird.

Wenn es möglich wäre, das Resistenz- und Empfindlichkeitsprofil des Tumors vor der Anwendung der Therapie zu erfassen, würde dies zu einer deutlich höheren Ansprechrate und damit zu einer höheren Heilungsrate führen. Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen gefunden werden. Andere Versuche, die Chemo- und Biosensitivität von zirkulierenden Tumorzellen im Labor zu testen, scheiterten aufgrund des geringen Gehalts an extrahierten Tumorzellen. unvorhersehbar und nur während der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung erkennbar. Könnte das Resistenz- und Empfindlichkeitsprofil des Tumors vor der Anwendung der Therapie erfasst werden, würde dies zu einer deutlich höheren Ansprechrate und damit zu einer höheren Heilungsrate führen.

Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen festgestellt werden. Andere Versuche, bei denen im Labor Chemo- und Biosensitivitätstests aus zirkulierenden Tumorzellen durchgeführt wurden, scheiterten am geringen Gehalt an extrahierten Tumorzellen. unvorhersehbar und nur während der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung erkennbar. Könnte das Resistenz- und Empfindlichkeitsprofil des Tumors vor der Anwendung der Therapie erfasst werden, würde dies zu einer deutlich höheren Ansprechrate und damit zu einer höheren Heilungsrate führen. Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen gefunden werden.

Weitere Versuche, bei denen Chemo- und biologische Sensitivitätstests im Labor an zirkulierenden Tumorzellen durchgeführt wurden, scheiterten am geringen Gehalt an extrahierten Tumorzellen. Dies würde zu deutlich höheren Ansprechraten und damit zu höheren Heilungsraten führen. Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen gefunden werden. Andere Versuche, bei denen im Labor Chemo- und Biosensitivitätstests aus zirkulierenden Tumorzellen durchgeführt wurden, scheiterten am geringen Gehalt an extrahierten Tumorzellen. Dies würde zu deutlich höheren Ansprechraten und damit zu höheren Heilungsraten führen.

Bei früheren Versuchen, die Chemosensitivität an isoliertem Tumorgewebe zu testen, konnte keine klinische Korrelation mit den Ergebnissen festgestellt werden. Andere Versuche, bei denen im Labor Tests auf Chemo- und biologische Empfindlichkeit von zirkulierenden Tumorzellen durchgeführt wurden, scheiterten an dem geringen Gehalt an extrahierten Tumorzellen.

Die Autoren der Studie „Klinischer Nutzen zirkulierender tumorassoziierter Zellen zur Vorhersage und Überwachung der Chemoreaktion bei soliden Tumoren“ (*) beschrieben eine Methode, die den Nachweis, die Extraktion und die Gewinnung nützlicher zirkulierender Tumorzellen im Labor ermöglicht aus dem peripheren Blut von Patienten mit verschiedenen soliden Organtumoren. Mit dieser Methode wurden Tumorzellen aus dem Blut von 5090 Patienten mit einer Vordiagnose von 17 verschiedenen Organtumoren gewonnen. Aus diesem Kollektiv wurden Tumorzellen aus einer früheren Biopsie von Tumorgewebe von 230 Patienten isoliert. Die Chemosensitivität zirkulierender Krebszellen wurde gegenüber verschiedenen Zytostatika bewertet und die Ergebnisse wurden auf Übereinstimmung mit den Chemosensitivitätsergebnissen von Zellen aus Tumorgewebe getestet. Es wurden sowohl primäre als auch sekundäre Resistenzen unbehandelter und zuvor behandelter Patienten identifiziert.

Studiendesign: Patientenbeschreibung

Die Studienergebnisse stammen aus einer Beobachtungsstudie und drei Interventionsstudien, die alle personalisierte Therapie mittels molekularer Chemosensitivitätsanalyse aus Tumorzellen im Blut oder direkt aus Tumorgewebe und konventionelle Therapieansätze mit zytotoxischen Chemotherapeutika vergleichen. 5090 Patienten wurden retrospektiv in drei Studienpopulationen aufgeteilt. Population 1 besteht aus 230 Patienten, die zunächst eine Blutprobe und anschließend eine Tumorbiopsie erhielten. Einige dieser Patienten wurden bereits behandelt.

Die zweite Population besteht aus 2201 Patienten, denen Blut entnommen wurde und die bereits mit einem zytotoxischen Chemotherapeutikum behandelt wurden. Population 3 besteht aus 2734 Patienten, denen Blut entnommen wurde und deren Tumor noch nicht behandelt wurde. Es gibt einige Überschneidungen zwischen den Populationen. Alle mononukleären Zellen aus Blutproben wurden epigenetisch behandelt, woraufhin in gesunden Zellen mit einer intakten Apoptose-Signalkaskade der Zelltod induziert wurde. Die mit dem Tumor assoziierten Zellen blieben somit erhalten. Die gewonnenen Tumorzellen konnten nun immunhistochemisch typisiert und verschiedenen Organen und Karzinomen zugeordnet werden.

Der Chemosensitivitätstest wurde auf Mikrotiterplatten mit einer bestimmten Anzahl von Zellen und einem Chemotherapeutikum pro Schale durchgeführt. Die Empfindlichkeit wird anhand der Lichtdurchlässigkeit getestet, die mit der Apoptoserate korreliert. Somit konnte für jede Tumorzelllinie die höchste und niedrigste Empfindlichkeit getestet werden. In Population 1 wurde die Chemosensitivität verschiedener Chemotherapeutika zunächst an Tumorbiopsiezellen getestet und dann mit den Ergebnissen zirkulierender Krebszellen verglichen. In den Populationen 2 und 3 wurden nur die Chemotherapeutika getestet, die gemäß den Leitlinien für die jeweiligen Krebsarten eingesetzt wurden. Ein Chemotherapeutikum galt als empfindlich, wenn 12 Stunden nach der ersten Exposition bei mehr als 50 % der Zellen ein Zelltod festgestellt wurde.

Ergebnisse verschiedener Patientengruppen

In Population 1 wurden die Resistenz- und Sensitivitätsergebnisse von im Blut zirkulierenden Tumorzellen und direkt aus dem Tumorgewebe entnommenen Zellen verglichen. Die Ergebnisse stimmen mit 93,7 % überein.

In Population 3 wurde bei 58,9 % eine Resistenz gegen zytotoxische Chemotherapeutika festgestellt, was auf die angeborene innere Resistenz von Tumorzellen hinweist. Von 2734 Patienten wurden 77 Personen nach sechs Monaten einer radiologischen Nachuntersuchung unterzogen. Bei den 33 Patienten, die eine hohe Empfindlichkeit gegenüber den getesteten Chemotherapeutika zeigten, konnte bei 32 (97 %) Patienten mittels PET-CT ein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung festgestellt werden. Die In-vitro/In-vivo-Übereinstimmung liegt somit bei 97 %. In 18 Fällen (41 %) der 44 Patienten, bei denen die Empfindlichkeit nicht chemisch bestimmt wurde, zeigte auch die radiologische Untersuchung keine Besserung.

In Population 2 wurde bei 77,8 % der Patienten eine Resistenz gegen zytotoxische Chemotherapeutika festgestellt. Dadurch entwickeln viele Tumorzellen eine erworbene Resistenz gegen bereits eingesetzte Chemotherapeutika. In dieser Population wurden 143 Patienten radiologisch überwacht. Bei allen zeigte sich eine Verschlechterung des Krebses und des Krankheitszustandes. Laboranalysen zeigten bei 124 Patienten eine chemische Übereinstimmung mit der Arzneimittelresistenz. Die In-vitro/in-vivo-Übereinstimmung beträgt hier 86,7 %.

Fazit: Ein vielversprechender Therapieansatz bei Krebspatienten

Obwohl die Identifizierung von Resistenzen für eine optimale Krebsbehandlung von großer Bedeutung ist, wurde noch keine Technologie etabliert, um angeborene und potenzielle Resistenzen zu identifizieren. Heutige Methoden haben eine lange Bearbeitungszeit, weisen eine geringe klinische Konsistenz auf und sind hochinvasiv, was eine große Menge an Gewebebiopsien erfordert. Die hohe Invasivität und das schnelle Fortschreiten des Tumors machen diese Methoden überflüssig.

Diese Studie zeigt eine Methode, mit der schnell und nichtinvasiv ein Chemosensitivitätsprofil erstellt werden kann. Darüber hinaus werden nicht nur Tumorzellen erfasst, sondern auch tumorverwandte Zellen wie Makrophagen und Fibroblasten. Sie tragen erheblich zum Fortschreiten des Tumors bei, beispielsweise durch die Unterdrückung der Antitumorimmunität. Dank der epigenetischen Modifikation ist es möglich, Tumorzellen schnell zu gewinnen und anschließend Chemotherapeutika direkt zu testen.

Die Studie bestätigt auch, dass die im Blut zirkulierenden Tumorzellen den vorhandenen Tumor angemessen repräsentieren. Es konnten auch signifikante Übereinstimmungen zwischen therapeutischen Ansprechraten in der Radiologie und Chemosensitivitätsprofilen festgestellt werden. Somit können Chemosensitivitätstests den Erfolg oder Misserfolg einer Chemotherapie genau vorhersagen und werden zur Langzeitnachsorge von Krebspatienten eingesetzt.

Darüber hinaus stellten die Studienautoren eine hohe Variabilität zwischen Patienten verschiedener Krebsarten fest. Daher ist es ratsam, vor Therapiebeginn ein Chemosensitivitätsprofil zu erstellen, um Therapieversagen, eine schnelle Krebsausbreitung und eine unnötige Gabe toxischer Substanzen mit erheblichen Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Kenntnis des In-vitro-Suszeptibilitätsprofils ermöglicht eine schnelle Identifizierung von Resistenzen und kann zu deutlich verbesserten und personalisierten Therapieansätzen führen. Die vorgestellte Methode ist nicht-invasiv und kostengünstig. Darüber hinaus liefert es synchrone Echtzeitinformationen während der Diagnose und kontinuierlich während der Therapie.