Dostarlimab bei msi-h/dmmr-Darmkrebs

Die Ergebnisse einer kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie zur PD-1-Blockade bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit Mismatch-Repair-Mangel haben die Welt verblüfft. Bei allen Patienten, die in der Studie mit dem PD-1-Blocker Dostarlimab behandelt wurden, wurde ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie erreicht.

Selbst im Nachbeobachtungszeitraum (zwischen 6 und 25 Monaten) konnte mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und endoskopischen Untersuchungen kein Rezidiv oder Fortschreiten festgestellt werden [1]

Studienziel und Umsetzung

Ziel der Studie ist es, das Gesamtansprechen auf eine Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab allein oder in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie zu untersuchen. Die Beurteilung ist in die Kategorien „vollständige Remission“, „partielle Remission“ und „stabile Erkrankung“ unterteilt. Gemäß dem Design der Studie erfordert die Kategorisierung als vollständige Remission eine endoskopische Kontrolle und eine MRT des Rektalbereichs.

In der aktuellen Phase-II-Studie sollen insgesamt 30 Teilnehmer mit dMMR-Darmkrebs im Stadium I und II mit Dostarlimab behandelt werden. Bis auf einen Patienten sind bei allen Teilnehmern bereits die Lymphknoten betroffen. Von den bisher 18 in die Studie aufgenommenen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren haben 78 % bereits das Tumorstadium T3 oder T4. Alle Patienten hatten Wildtyp-dMMR- und BRAF-V600E-Tumoren; Die durchschnittliche Tumormutationslast betrug 67 Mutationen pro Million Basen. Darüber hinaus litten die meisten Teilnehmer an großen, ausgedehnten Tumoren. Die Standardbehandlung wäre für die meisten eine Kombination aus Operation, Chemotherapie und Bestrahlung.

Studienteilnehmer erhalten sechs Monate lang alle drei Wochen eine intravenöse Behandlung mit 500 mg des Antikörpers Dostarlimab. Der aktuelle Krankheitszustand wird durch bildgebende und endoskopische Untersuchungen kontinuierlich überwacht. Wenn bei den Studienteilnehmern keine vollständige Remission beobachtet wird, sollte eine Chemo- oder Strahlentherapie und bei Fortschreiten der Erkrankung eine Operation durchgeführt werden. Dieser Fall trat jedoch bei früheren Teilnehmern nicht auf, da unter Dostarlimab-Gabe in allen Fällen eine vollständige Remission beobachtet wurde. [1]

Studienbewertung

Mit 60.000 Neuerkrankungen und 25.000 Todesfällen in Deutschland pro Jahr ist Darmkrebs eine der häufigsten Krebsarten. [2] Die Diagnose Darmkrebs betrifft weltweit mehr als 1,9 Millionen Menschen. Aber nur 12 bis 15 % dieser Rektumkarzinome werden anhand des Biomarkerstatus als dMMR klassifiziert. Eine fehlerhafte DNA-Mismatch-Reparatur wird als dMMR (defiziente MMR) bezeichnet und führt zur Anhäufung von Mismatch-Fehlern. Infolgedessen beginnen Mikrosatelliten unterschiedliche Längen zu haben. Statistisch gesehen betrifft diese besondere Form von Darmkrebs eher Patienten mit schlecht differenziertem und/oder schleimigem rechtsseitigem Adenokarzinom. [3] Die Rate der Patienten mit MSI-H ist mit 2 % ebenfalls sehr niedrig. Patienten mit MSI-H/dMMR-Status haben nach aktuellen Studien eine gute Prognose im Frühstadium, wenn sich jedoch bereits Metastasen gebildet haben, ist die Prognose eher schlecht. [4] Allerdings kann die Checkpoint-Inhibition in dieser kleinen Zielgruppe mit MSI-H/dMMR als sehr effektiv angesehen werden.

Ob die PD-1-Hemmung in Zukunft eine Chemotherapie oder eine Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie sowie zielgerichtete Therapien ersetzen kann, lässt sich noch nicht mit Sicherheit sagen. Hier sind insbesondere bei der Nachbeobachtung über einen längeren Zeitraum weitere Studien zwingend erforderlich. Dennoch sind die bisher veröffentlichten Ergebnisse sehr beeindruckend und zeigen, dass Krebspatienten von einer personalisierten und zielgerichteten Therapie stark profitieren können.

Quellen

  • [1] Andrea Cercek, M.D., Melissa Lumish, M.D., Jenna Sinopoli, N.P., Jill Weiss, B.A., Jinru Shia, M.D., Michelle Lamendola-Essel, D.H.Sc., Imane H. El Dika, M.D., Neil Segal, M.D., Marina Shcherba, M.D., Ryan Sugarman, M.D., Ph.D., Zsofia Stadler, M.D., Rona Yaeger, M.D., et al.: PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England Journal of Medicine 2022; 10.1056/NEJMoa2201445 NEJM
  • [2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424 PubMed
  • [3] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, et al. Nivolumab in Patients With Metastatic DNA Mismatch Repair-Deficient or Microsatellite Instability-High Colorectal Cancer (CheckMate 142): An Open-Label, Multicentre, Phase 2 Study. Lancet Oncol (2017) 18(9):1182–91. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30422-9 PubMed
  • [4] Gelsomino F, Barbolini M, Spallanzani A, Pugliese G, Cascinu S. The Evolving Role of Microsatellite Instability in Colorectal Cancer: A Review. Cancer Treat Rev (2016) 51:19–26. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.10.005 PubMed

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